Комбіновані оральні контрацептиви в терапії захворювань репродуктивної системи у дівчаток

Статті / Акушерство, вагітність і пологи / Комбіновані оральні контрацептиви в терапії захворювань репродуктивної системи у дівчаток

Застосування статевих гормонів для лікування захворювань репродуктивної системи почалося відразу ж після появи гормоносодержащіх препаратів. При цьому використовувалися різні біологічні властивості естрогенів і гестагенів.

Естроген покращують живлення тканин естрогенчувствітельних органів (сечостатевих органів, молочних залоз, шкіри). Вони викликають проліферацію ендометрія, епітелію шкіри і слизових зовнішніх статевих органів і піхви, збільшення розмірів матки і молочних залоз, посилюють секрецію апокрінових і парауретральних залоз, підвищують засвоєння кальцію кістковою тканиною, усуваючи остеопороз, сприяють росту кісток, стимулюючи функцію остеобразованія. Естрогени знижують рівень атерогенних фракцій ліпідів у крові, благотворно впливають на функцію мозку і підкіркових структур, знімаючи вегетосудинні та психоемоційні розлади. Естрогени посилюють здатність згущуватися крові, сприяючи збільшенню числа тромбоцитів і підвищуючи активність інших факторів згортання.

Гестагени речовини, що володіють прогестероноподобним дією на організм. Вони викликають секреторні перетворення ендометрію, сприяють нідації заплідненої яйцеклітини, її розвитку, знижують скоротливу активність матки і маткових труб.

Одночасне одночасне застосування естрогенів з гестагенами імітує функцію яєчника в першій фазі менструального циклу, що здається більш фізіологічним в порівнянні з роздільним, послідовним застосуванням естрогенів і гестагенів. Тому в даний час частіше за все використовуються комбіновані оральні контрацептиви (КОК), що містять різні комбінації різних доз естрогенів і гестагенів. Серед естрогенів використовується синтетичний стероїд етинілестрадіол, що володіє вираженою естрогенної активністю. В останні роки був отриманий естрадіолвалерат ефір натурального естрадіолу. Ці естрогени входять до складу переважної більшості КОК.

Що стосується гестагенів, то з часу створення КОК синтезовано 3 покоління гестагенів, що входять до їх складу. Кожне нове покоління має менше побічних ефектів, ніж попереднє, зберігаючи або навіть підсилюючи контрацептивні властивості КОК, що дозволяє зменшувати дозу естрогену в ньому. Перше покоління гестагенів це норетінодрел, етінадіола ацетат. Друге норетистерон, норгестрел, левоноргестрел. Третє гестоден, дезогестрел, норгестімат. Більшість з них (С19гестагени) є похідними тестостерону та зберігають певною мірою властивості останнього. Тому все більше уваги приділяється похідним прогестерону (С21гестагенам), які мають мінімальну кількість побічних ефектів, не надають андрогенного впливу на жіночий організм. Це дидрогестерон, ципротерону ацетат, медроксипрогестерону ацетат.

При контрацепції в основному використовується властивість КОК придушувати овуляторних викид гонадотропінів. Цей та багато інших ефектів КОК стали використовувати для лікування захворювань репродуктивної системи і ряду соматичних страждань. КОК застосовують для лікування порушень менструального циклу, вони знижують обсяг менструальної крововтрати, збільшують кількість регулярних циклів, зменшують предменструальное напруга, знижують частоту залізодефіцитних анемій, зменшують ризик розвитку запальних захворювань органів малого тазу. Володіючи антиандрогенним дією, сприятливо впливають на шкіру, зменшуючи акне, себорею і гірсутизм.

Всесвітня Організація Охорони здоров'я рекомендує застосування КОК без обмежень при:
доброякісних пухлинах яєчників
ендометріозі
міомі матки
запальних захворюваннях органів малого таза
позаматкової вагітності в анамнезі
порушеннях менструального циклу (після уточнення діагнозу)
ектропіон шийки матки
дифузної мастопатії
залізодефіцитної анемії
епілепсії
туберкульозі
вірусному гепатиті в анамнезі
варикозному розширенні вен
дисфункції щитовидної залози
ожирінні
діабеті вагітних в анамнезі.

Протипоказання для застосування КОК (ВООЗ):
підвищення артеріального тиску понад 180/110 мм рт.ст., ішемічна хвороба серця, інфаркт міокарда або інсульт в анамнезі
тромбоз глибоких вен, легенева емболія
тривала (більше 6 міс) іммобілізація після хірургічних операцій
палять жінки, старші 35 років
цукровий діабет із судинними ускладненнями
мігрень з вогнищевою неврологічною симптоматикою
гострий вірусний гепатит, декомпенсований цироз печінки, пухлина печінки
захворювання клапанного апарату серця з ускладненим перебігом (гіпертензія малого кола кровообігу, фібриляція передсердь, підгострий бактеріальний ендокардит в анамнезі)
рак молочної залози та органів репродуктивної системи
порфірія, гемоглобінопатії
вагітність.

Показання для застосування КОК в клініці гінекології дітей і підлітків:
замісна гормонотерапія
гемостатична терапія
терапія, яка регулює менструальний цикл
терапія, що поліпшує кровообіг у статевих органах
терапія, яка посилює проліферацію епітелію статевих органів
терапія, що сприяє секреторний перетворенням ендометрія
терапія, яка викликає атрезії ендометрію
підведення гонадотропної функції гіпофіза
лікування ретенційних кіст яєчника
регуляція скорочувальної функції матки
лікування мастопатії
лікування гіперандрогенних станів шкіри.

Серед численних КОК заслуговують на увагу препарати фірми ォ Гедеон Ріхтер サ, найстарішого (з 1967 р.) виробника гормональних препаратів: трірегол, рігевідон, регулон і Новінет.

Трірегол трифазний оральний контрацептив, що складається з етинілестрадіолу та левоноргестрелу. Рігевідон містить 30 мкг етинілестрадіолу та 150 мкг норгестрела. Обидва препарати застосовуються для регуляції менструального циклу і в якості замісної гормонотерапії. Крім контрацептивного ефекту і вищевказаних показань ці препарати використовуються для стимуляції епітелізації ектопії шийки матки.

У 1993 р. компанією ォ Гедеон Ріхтер サ була створена і впроваджена власна технологія виробництва дезогестрелу. Дезогестрел гестаген нового покоління, діючим початком якого є 3кетодезогестрел, що володіє найвищим індексом селективності з усіх існуючих в даний час гестагенів і найвищими антиандрогенними властивостями. Дезогестрел був введений до складу КОК так з'явилися регулон і Новінет. Регулон містить 30 мкг етинілестрадіолу та 150 мкг дезогестрелу; Новінет 20 мкг етинілестрадіолу та 150 мкг дезогестрелу. З лікувальною метою ці препарати найчастіше застосовуються у хворих з гиперандрогенией. Регулон і Новінет це препарати з останньої, новітньої серії КОК.

Замісна терапія статевими гормонами у дівчаток і дівчат використовується при вродженій недостатності функції яєчників, як правило, у хворих різними формами дисгенезії яєчників або після видалення з різних причин обох яєчників. Раніше з замісної метою застосовували послідовне запровадження естрогенів і гестагенів. Використання КОК більш зручно для хворих, тому що обидва гормону містяться в одній таблетці, немає необхідності постійно пам'ятати про те, що за прийомом естрогенів слід приймати гестагени. Замісна терапія тріреголом або рігевідоном у таких хворих продовжується все життя. У пубертатному віці вона необхідна для формування вторинних статевих ознак, для зняття комплексу власної фізичної та сексуальної неповноцінності, для стимуляції росту у низькорослих хворих і гальмування росту у високих дівчаток, для розвитку матки і нормалізації менструального циклу.

Гемостатичні ефект КОК використовується в терапії ювенільних кровотеч. КОК викликають активацію проліферації епітелію ендометрія, закриття його кровоточать ділянок та припинення кровотечі. Зупинці кровотечі сприяє також посилення згортаючих властивостей крові, що відбувається під час терапії КОК. З цією метою призначаються по 24 таблетки рігевідона на день до повного припинення кров'янистих виділень. Після припинення виділень можна почати поступове зменшення дози препарату (по 1 / 2 таблетки на 2 дні). Через день після припинення терапії починається менструальноподібна реакція.

Регулювання менструального циклу заснована на викиді гонадотропінів, наступним за придушенням КОК овуляторної циклу, більш високому, ніж спостерігалося до проведення терапії КОК, а також на нав'язуванні певного, найчастіше 28дневного, ритму менструацій. Більш значний, ніж до лікування, викид гонадотропінів сприяє активізації функції фолікула і більш активної виробленню естрогену. Призначення рігевідона, Новінет або інших КОК повторюють після 12 місяців перерви, під час якого хвора регулярно вимірює базальну температуру. За допомогою УЗД встановлюють наявність домінуючого фолікула на 1215 день циклу і досліджують рівень прогестерону в крові на 2122 день циклу. Під час перерви у лікуванні доцільно проводити ォ циклічну サ вітамінотерапію: у першу фазу менструального циклу (з першого дня менструальноподібна реакції протягом 14 днів) призначають вітаміни комплексу В, глутамінової та фолієву кислоти, вітамін Е, потім 14 днів (передбачувана друга фаза циклу) - аскорбінову кислоту до 1,0 г на день і вітамін Е по 100 мкг на день.

Властивість КОК поліпшувати кровообіг у статевих органах використовується в лікуванні запальних процесів органів малого тазу. КОК сприяють більшому припливу артеріальної крові, посилюють постачання матки і придатків киснем, а також покращують доставку антибіотиків і інших лікарських препаратів. З цією метою ефективно в комплекс терапії сальпінгіту вводити Новінет, як КОК, що містить мінімальні, але достатні дози естрогенів.

Для посилення епітелізації ендометрію або слизової вульви і піхви застосовуються різні КОК, у тому числі Новінет і рігевідон, або естріол. Останній слабкий естроген, може вводитися в мазевої основі або в таблетованій вигляді. Пероральний прийом КОК прискорює проліферацію ендометрія і одночасно сприяє розвитку ендометріальних залоз, які починають секретувати слизовий секрет. Скасування препарату і різке зниження концентрації естрогенів і гестагенів у крові внаслідок цього викликають реакцію відторгнення ендометрію, яка протікає закономірно з повноцінним видаленням функціонального шару ендометрію.

Здатність КОК знижувати гонадотропну секрецію і тим самим нормалізувати співвідношення ЛГ і ФСГ, а також їхні взаємини з яєчниками ми використовуємо для лікування дівчаток з несформованим синдромом полікістозних яєчників (СПКЯ). Симптоми формується СПКЯ у дівчаток складаються з нерегулярних рідкісних менструацій з менархе, гірсутизму, двостороннього збільшення розмірів яєчників з потовщенням їх капсули і безліччю фолікулів невеликого розміру при відсутності ознак домінуючого фолікула або жовтого тіла, високого рівня секреції ЛГ і тестостерону. Для зниження секреції ЛГ призначали терапію Новінет або Регулон по 1 таблетці на день щодня 21 день поспіль протягом 36 місяців. Після такої терапії відзначалося зниження секреції і ЛГ, а також тестостерону. Дезогестрел, що міститься в Новінет, в 10 разів менше пов'язує статевий глобулін в крові хворих в порівнянні з іншими синтетичними гестагенами, що веде до збільшення зв'язування тестостерону з глобуліном. Внаслідок цього концентрація вільного (активного) тестостерону в крові знижується, гіперандрогенія зникає. Зниженню рівня тестостерону сприяє також зменшення рівня ЛГ, стимулюючого продукцію яєчникового тестостерону. У результаті подібної терапії відзначено не тільки зниження ЛГ і тестостерону в крові, але і деяке зменшення розмірів яєчників.

Відомо, що серед пухлин і пухлиноподібних утворень яєчників у дівчаток більше половини складають ретенційні кісти. Основна частина останніх фолікулярні кісти і кісти жовтого тіла. Вважають, що має сенс лікувати ретенційні кісти яєчників різними КОК. Поперше, така терапія є профілактикою ювенільного кровотечі, тому що сприяє перетворенню секреторному ендометрію, подруге, знижує секрецію гонадотропінів і, можливо, пригнічує активність клітин гранульози безпосередньо в кісті, сприяючи регресу кісти. Рігевідон призначають і скасовують відповідно до передбачуваного фазою менструального циклу. Аналогічну терапію пропонують проводити для лікування кісти жовтого тіла. Прийом препарату та його скасування викликають відторгнення ендометрію. Після скасування посилюється секреція гонадотропінів, що викликає дозрівання більш повноцінного фолікула, який здатний овуліровать з утворенням нормального жовтого тіла. Такий консервативний метод ведення фолікулярних кіст і кіст жовтого тіла у дівчаток зменшує кількість оперативних втручань на яєчниках, зберігаючи таким чином яєчники і майбутню фертильність хворий. Лікування проводиться під УЗконтролем за розмірами кіст і станом ендометрію.

Одне з найбільш частих захворювань репродуктивної системи дівчаток дисменорея, тобто хворобливі менструації. Причиною функціональної дисменореї, яка не має органічних підстав, є порушення правильних взаємовідносин між рівнем естрогенів і гестагенів у крові протягом менструального циклу. Недостатність прогестерону порушує дозрівання та відторгнення ендометрію, викликає гіперпростагландінемію і спастичні, неритмічні скорочення матки під час менструації. Ті оптимальні співвідношення між цими гормонами, які дотримані в препараті Рігевідон, благотворно впливають на матку, викликаючи синхронізацію скорочень її м'язових груп, зменшуючи освіту в ній простагландинів і тим самим, знімаючи біль. Наприклад, лікування рігевідоном у дівчаток з дисменорея починають з 5 дня циклу, призначаючи по 1 таблетці на день протягом 21 дня. Терапію можна проводити 3 місяці поспіль. Якщо після певного перерви дисменорея повторюється, терапію слід повторити.

КОК можна використовувати для лікування у дівчаток масталгії, тобто хворобливості молочних залоз, яка може бути симптомом передменструального напруження або формується мастопатії. Болі виникають внаслідок порушення співвідношень естрогенів і прогестерону, характерних для періоду становлення менструальної функції. Недостатність прогестерону призводить до зменшення активності ферменту 17гідроксістероіддегідрогенази2, яка інактивує естрогени в тканинах молочної залози. У зв'язку з цим рівень активних естрогенів у тканинах молочних залоз тривало залишається високим, навіть при нормальному рівні гормону в периферичної крові. Прогестерон, крім того, підвищує експресію епідермального фактору росту та трансформуючого фактора росту в молочних залозах і знижує експресію Інсуліноподібний фактора1, що викликає проліферацію епітелію молочних залоз (А. Л. Тихомиров, Д. М. Лубнін, 2000 р.). Тому лікування гестагенами або низькодозовані КОК (регулон або Новінет) показане при масталгії і дифузної мастопатії у девочекподростков.

Антиандрогенні властивості КОК дозволяють використовувати їх для лікування акне і себореї (В. Н. Сєров, С. В. Нікітін, 2000 р.). Себорея і акне характерні для дівчаток в періоді статевого дозрівання, особливо проявляючись перед менструацією. Себорея гіперфункція сальних залоз шкіри, акне періфоллікулярное запалення в гирлі волосяного фолікула. Сальні залози шкіри і волосяні фолікули високочутливі до тестостерону і дигідротестостерон. А в першій фазі пубертатного періоду, коли рівень естрогенів ще не досягає свого максимуму, спостерігається відносно висока концентрація андрогенів, що сприяє появі себорреі і акне. Гестагени третього покоління, особливо дезогестрел, знижують концентрацію активних андрогенів в крові, сприяючи їх зв'язування з статевим глобуліном і в якійсь мірі пригнічуючи активність 5aредуктази, що перетворює в шкірі тестостерон у більш активну андрогенної фракцію дигідротестостерон. Одночасно естрогени, що входять до складу Новінет, зменшують утворення андрогенів у яєчниках. Одночасне вплив естрогену і дезогестрелу в таких препаратах, як Новінет і регулон, знижують рівень андрогенів у шкірі і тим самим зменшує вираженість себорреі і акне.

Таким чином, комбіновані оральні контрацептиви трірегол, рігевідон, регулон і Новінет широко показані для застосування в клініці гінекології дітей і підлітків.